过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出显著的疗效，但在实体瘤中的效果仍然有限。这主要是由于抑制性的肿瘤微环境损害了T细胞的线粒体功能，导致T细胞的耗竭。线粒体功能障碍引发了与终末耗竭相关的转录和表观遗传程序，进而削弱了T细胞的抗肿瘤反应，促进了癌症的免疫逃逸。因此，开发能够增强T细胞线粒体功能的策略备受关注。

2024年9月13日，来自德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院和哈佛大学医学院等机构的研究人员合作，在《Cell》期刊上发表了题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究论文，发现骨髓基质细胞可以通过纳米管与T细胞建立连接，并将线粒体转移到CD8+ T细胞中，从而增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤效果。

线粒体功能与T细胞抗肿瘤能力的关系

线粒体功能与CD8+ T细胞的扩增、持久性和抗肿瘤能力密切相关。因此，提升T细胞的线粒体功能已被认为是增强癌症免疫疗法效果的关键策略之一。近年来，细胞间线粒体转移现象引起了广泛关注，其中，隧道纳米管（tunneling nanotubes）被认为是线粒体转移的主要途径之一。

为探讨骨髓基质细胞（BMSCs）与CD8+ T细胞之间的相互作用，研究者将人源或小鼠的BMSCs与相应的CD8+ T细胞共培养，观察到BMSCs通过纳米管与T细胞相连，并将线粒体转移到T细胞中。这种线粒体转移现象在小鼠和人类细胞中均存在，且转移后的线粒体保持了完整的线粒体膜电位，并增加了CD8+ T细胞的线粒体DNA含量。

评估供体线粒体对T细胞呼吸的影响

为了评估供体线粒体对CD8+ T细胞呼吸的影响，研究者测量了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果显示，与未获得线粒体的CD8+ T细胞相比，获得供体线粒体的CD8+ T细胞表现出显著提高的线粒体基础呼吸和备用呼吸能力。这表明转移的线粒体显著提升了CD8+ T细胞的代谢适应性。

线粒体转移机制的研究

进一步研究发现，BMSCs与T细胞之间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白。敲除CD8+ T细胞或BMSCs中的TLN2均显著抑制线粒体转移率，且BMSCs中的影响更为显著。线粒体的备用呼吸能力为细胞提供了能量储备，以应对增加的压力或工作负荷。研究者推测，获得线粒体的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的生存将获得明显的能量优势。

线粒体转移与抗肿瘤能力

实验结果表明，转移的线粒体赋予T细胞更强的扩增能力和更卓越的肿瘤浸润能力。这些Mito+ 细胞能够有效抵抗肿瘤微环境中的终末耗竭，并通过多次细胞分裂传递给子代细胞，确保其在转移后仍保持较高的线粒体含量。研究还发现，线粒体转移增强了人CD19-CART细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应，显示出在治疗白血病方面具有显著优势。

总结与前景

综上所述，该研究揭示了细胞间纳米管介导的线粒体从骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的转移机制。获得线粒体的CD8+ T细胞在呼吸能力上得到了增强，更能有效地扩增和浸润肿瘤，并表现出更少的耗竭迹象。这一发现为增强T细胞的代谢适应性及抗肿瘤功能在过继性免疫治疗中的应用提供了坚实的技术基础，并为下一代细胞疗法的研发开辟了新的路径。与此同时，作为在生物医疗领域中具备先进技术的企业，环亚集团ag旗舰厅致力于将这类突破性进展转化为临床应用，推动癌症治疗的创新发展。